Известные современникам странности облика, здоровья и поведения ряда монархических особ представляли угрозу для наследственных династий и порой меняли ход истории. Так произошло во время правления в Англии Генриха VIII (1491–1547). Он вступил на трон в возрасте 17 лет и сразу заключил династический брак с Екатериной Арагонской. Королевская чета была католической, и в 1531 г. Генрих, выступивший в защиту католической церкви против ереси Мартина Лютера, получил от папы титул Защитник Веры. Однако случилась непредвиденная аномалия репродукции. После первой беременности Екатерины на свет появилась мертвая девочка. Вторым родился мальчик, который умер через 50 дней. Из последующих четырех беременностей три закончились или выкидышем, или мертворождением. Выжил лишь пятый по счету ребенок, дочь Мария. Двадцать лет брака не принесли желанного наследника-мальчика. В страстном стремлении иметь наследника Генрих попросил у папы разрешения на развод, но получил отказ. Тогда он принял решение сменить не только королеву, но и религию. Католические монастыри были закрыты, разграблены и разрушены, монахи изгнаны. Но и вторая избранница монарха, Анна Болейн, тоже не принесла столь чаемого наследника. В нервозном ожидании рождения мальчика сумасбродный король сменил еще четырех жен, казнив двух из них.

Но вот недавно сделано предположение, что неудачи репродукции Генриха VIII связаны не с его женами, а с ним самим [2][2]Banks C., Kramer K. A new explanation for the reproductive woes and midline declibe of Henry VIII // The Historical J. 2011. V.53. №4. P.827–848. Король, видимо, имел редкий эритроцитарный доминантный вариант Kell-антигена и страдал синдромом Мак-Леода (кардио- и миопатией, лицевым тиком, одышкой, трудностями передвижения), сопряженным с носительством этого антигена. В таких браках с женами, имеющими обычный негативный вариант антигена, при первой беременности и особенно в последующих возникает иммунологический конфликт, приводящий к гибели плода. Выжившая дочь Мария, возможно, имела сходный с матерью негативный рецессивный вариант антигена.

В другом случае аномалия воспроизведения привела даже к смене династии. Первая королева Великобритании Анна (1665–1714), получившая этот титул в 1707 г. после объединения Англии и Шотландии, оказалась несчастной в репродуктивном отношении. В 18 лет она вышла замуж за датского принца Георга, но из 18 беременностей живыми родились только пять детей, причем четверо скончались в младенчестве, а один мальчик дожил всего до 11 лет. Неудачи Анны в деторождении стали причиной смены династии Стюарт на Ганноверскую (после смерти королевы в 1714 г. на престол взошел курфюрст Ганновера Георг I).

Известно, что у носителя мутации порфирии короля Георга III время от времени возникали приступы невменяемости, поэтому в конце жизни над ним пришлось установить регентство. Однако, несмотря на сей наследственный недуг, брак короля оказался самым плодовитым в истории английской династии. Жена монарха Шарлотта Мекленбург за 21 год замужества (1762–1783) родила 15 детей (девять сыновей и шесть дочерей), и лишь двое из них умерли в младенчестве. Впечатляющий контраст с аномалией воспроизведения у королевы Анны!

Королева Виктория (1819–1901), внучка Георга III, правила 64 года. Она была весьма плодовитой и за 17 лет брака родила девять детей: пять дочерей и четырех сыновей. Все они достигли взрослого возраста (!) и распределились по разным венценосным семьям Европы. Однако королева Виктория оказалась гетерозиготной носительницей мутации, вызывающей гемофилию и сцепленной с Х-хромосомой. Поскольку женщины несут две Х-хромосомы, данная мутация, будучи рецессивной, не проявляется у женщин-гетерозигот, но с вероятностью 50% передается потомству. Гемофилией страдают только мужчины: так как у них Х-хромосома одна и проявляются любые сцепленные с полом мутации. Из всех детей Виктории мутантная Х-хромосома досталась лишь младшему сыну Леопольду (он прожил всего 31 год) и двум дочерям. Одна из них, принцесса Алиса, став матерью семерых детей, передала мутантную Х-хромосому своей дочери — последней императрице дома Романовых Александре Федоровне. В ее браке с Николаем II родились сначала четыре дочери, а потом сын, цесаревич Алексей. К несчастью, столь желанному первому сыну досталась злополучная викторианская Х-хромосома. Этот медикогенетический феномен имел важные социальные последствия. Удивительная способность старца Распутина останавливать приступы кровотечения у цесаревича приблизила его к трону и ощутимо повлияла на политическую жизнь страны.

Бывают личности, над которыми словно витает злой рок. Принцесса Алиса, носительница мутации гемофилии в Х-хромосоме, умерла в 35 лет, заразившись дифтерией от младшей дочки, скончавшейся от этой болезни. Один из двух сыновей Алисы умер трехлетним от доставшейся ему мутации гемофилии. Две дочери Алисы, вошедшие в династию Романовых, императрица Александра Федоровна и Елизавета Федоровна, были расстреляны большевиками в 1918 г.

Таким образом, врожденные аномалии плодовитости в королевских семьях не столь редки. Их причины разнообразны. По современным данным, бесплодие в равной степени зависит от аномалий репродуктивной системы женщины или мужчины (примерно по 40%), в остальных 20% возникает брачная несовместимость.

Академик А. Д. Сахаров в одной из своих социологических статей цитировал частушку с двумя первыми строчками: «Что такое глухомань? // Мало Вань и много Мань». На языке демографии и биологии популяций данная ситуация означает резкий сдвиг в соотношении полов с преобладанием женских особей. Аномалия «мало Вань» в глухих заброшенных поселениях вызвана, конечно, социальными и экономическими обстоятельствами. Но в других случаях могут быть биосоциальные и биологические причины. Их относят к области изучения соотношения полов. Этот показатель обычно оценивают как долю мужских особей по отношению к численности женских или к численности всей популяции.

Соотношение полов разделяют на первичное — доля мужских плодов от оплодотворения до рождения; вторичное — доля родившихся мальчиков; третичное — доля мужских особей в разные временные периоды жизни. В популяциях человека соотношение рожденных мальчиков и девочек в среднем составляет 106:100. К 25 годам оно выравнивается, к 55 становится 80:100, а к 70 уменьшается примерно до 50:100 (данные по России). Превышение доли мальчиков в момент рождения было отмечено еще более двух веков назад, но до сих пор этот факт остается неясным.

У человека хромосомный механизм определения пола: мужские особи с генотипом ХY образуют гаметы двух типов — с Х- или с Y-хромосомой. А генотип женских особей ХХ, и у них однотипные Х-гаметы. Пол ребенка зависит от свободной комбинации половых хромосом в зиготе в момент оплодотворения. Однако ожидаемое вторичное соотношение полов 50:50 возможно лишь в том случае, если число образуемых Х- и Y-гамет, а также вероятность их участия в процессе оплодотворения равны, и к тому же одинакова жизнеспособность XX- и ХY-эмбрионов на всех стадиях развития в норме и при действии разнообразных стрессовых факторов среды (температуры, пищевого режима, инфекций). Стараясь понять парадокс вторичного соотношения полов, многие авторы полагали, что при оплодотворении образуется больше мужских зигот, объясняя этим в конечном счете превышение доли мальчиков в момент рождения. Но прямых данных на сей счет почти не было.

Лишь в 2015 г., на основе множества современных молекулярно-цитогенетических данных, всесторонне проанализировали численности ХХ- и ХY-эмбрионов, начиная от оплодотворения и в основные следующие периоды эмбрионального развития [3][3]Orsack S.H. Stubblefield J.W., Akmaev V.R. et al. The human sex ratio from conception to birth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V.112. №16. P.2102–2111. Оказалось, что соотношение по полу у трех-пятидневных эмбрионов близко к ожидаемому 50:50. Однако затем наблюдается удивительная динамика: к концу первой недели развития (имплантация в стенку матки) смертность мужских эмбрионов повышена. Но в период 10–15 недель беременности относительно резко повышается смертность женских плодов. И лишь на сроке 28–35 недель вновь несколько возрастает смертность мужских эмбрионов. Окончательный баланс этой биполярной динамики внутриутробной селекции плодов таков: равное соотношение полов в момент оплодотворения, сдвиг смертности в мужскую сторону в первый триместр беременности и повышенная смертность женских плодов во время всего периода беременности в целом. Авторы исследования полагают выявленную ими динамику фундаментальным принципом ранней (до рождения) репродукции человека [3][3]Orsack S.H. Stubblefield J.W., Akmaev V.R. et al. The human sex ratio from conception to birth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V.112. №16. P.2102–2111.

Если принять, что ожидаемая вероятность рождения мальчика или девочки при каждых родах составляет 1/2, то появление подряд четырех или пяти детей одного пола в многодетных семьях окажется событием с частотой 1/16 и 1/32 соответственно. Не столь частым, но вполне возможным.

Обычно в многодетных семьях рождение девочек и мальчиков перемежается случайным образом. Рассмотрим для примера распределение детей по полу в порядке их рождения в семьях некоторых венценосных персон и в двух взятых наугад многодетных семьях известных в истории личностей — Чарлза Дарвина и Льва Толстого.

В уже упомянутом браке короля Георга III с Шарлоттой Мекленбург-Стрелицкой за 21 год родилось девять сыновей и шесть дочерей. Дети рождались в такой последовательности: M-M-M-F-M-F-F-M-M-M-F-F-M-M-F (M от англ. Male — мужской пол, F от англ. Female — женский). Очевидно случайное распределение по полу родившихся 15 детей.

В семье Чарлза Дарвина, женатого на своей кузине Эмме Веджвуд, за первые 12 лет брака родилось девять детей. Последний, десятый, умер на втором году жизни. Последовательность рождения мальчиков и девочек в этом браке также была случайной: M-F-F-F-M-F-F-M-M-M. Заметны два случая рождения подряд трех детей одного пола, однако такое ожидается с вероятностью 1/8.

23 сентября 1862 г. Лев Николаевич Толстой в 34 года вступил в брак с 18-летней Софьей Берс. В начале июля 1863 г. родился сын Сергей, в 1864-м — дочь Татьяна, в 1866-м — сын Илья и лишь в 1869 г. — четвертый ребенок, сын Лев. В своих воспоминаниях он сообщает: «У матери до меня было два выкидыша, и потому, во избежание повторного несчастья, в третий раз ей было предписано до моего рождения лежать в продолжение пяти месяцев беременности»(*)(*)Толстой Л. Л. Опыт моей жизни. Переписка Л.Н. и Л.Л.Толстых. М., 2014. С.14.

Всего за 25 лет Софья Андреевна родила 13 детей (пятеро из них умерли в возрасте до восьми лет). Распределение их по полу было вполне случайным: M-F-M-M-F-M-M-F-M-M-M-F-M. Сын Лев Львович (1869–1945), женатый на шведке, оказался самым многодетным среди детей Толстого. За 17 лет брака (1898–1915) в семье родилось девять детей: M-M-M-M-F-F-M-F-F. Здесь интересно рождение подряд четырех сыновей. Подобное событие ожидается с частотой 1/16, или 6:100, т.е. редкое, но возможное.

Если в многодетных родословных однополая плеяда рождений повторяется, это настораживает генетика, указывая на наследственное предрасположение. Родословные с совершенно необычным соотношением полов, когда в ряду поколений рождались преимущественно мальчики или девочки, давно известны в генетике. Так, в 1946 г. в Англии была документирована семья, в которой начиная с XVII в. на протяжении 10 поколений среди 34 рождений в 32 случаях были мальчики. В апреле 2016 г. появилось сообщение об американской семье Ундердаль (Underdahl) из штата Айдахо, в которой за последние 100 лет рождались только мальчики и лишь в 2016 г. наконец родилась первая девочка. В подобных отклонениях вероятна роль врожденных или генетических факторов. Именно такая репродуктивная особенность, наблюдавшаяся в родословной Романовых, впервые описана мной ранее на языке генетики [4][4]Голубовский М.Д. Необычная девиация репродукции в династии Романовых: повторные рождения девочек и прямое влияние генотипа отца // Вавиловский журн. генетики и селекции. 2011. №1. С.56–65.

В марте 1613 г. 16-летний боярин Михаил Романов (1596–1645), избранный Земским собором на царствование, стал основателем династии. Первая жена царя умерла через пять месяцев после брака. В 1626 г., когда царю шел 30-й год, он после смотрин привезенных в Москву 60 девушек из знатных семей выбрал 18-летнюю Евдокию Стрешневу, вскоре ставшую царицей. Рождение первых двух девочек вызвало при дворе смятение и тревогу «о безродие сыновнем». В Москву был призван старец Елеазар, способный, по слухам, «испросить у Бога плод сыновства». Как бы то ни было, в 1629 г. родился царевич Алексей, единственный выживший сын. Всего в браке с Евдокией у Михаила Романова за 13 лет было 10 детей (семь девочек и трое мальчиков): F-F-M-F-F-M-F-F-F-M. Здесь заметен определенный сдвиг в соотношении полов в сторону девочек.

Алексей Михайлович Романов (1629–1676), также вступивший на трон в 16 лет, правил 31 год. У него было 16 детей (российский монарший рекорд!) от двух браков. В первом браке с Марией Милославской за 20 лет (1649–1669) родилось 13 детей: пять сыновей и восемь дочерей (при последних тяжелых родах царица умерла). Последовательность по полу включала рождение подряд четырех девочек: M-F-F-M-F-F-F-F-M-F-M-M-F. Эту тетраду можно было бы считать случайным событием. Однако женская тетрада (назовем так рождение подряд четырех или более девочек) наследовалась в ряду поколений. Она проявилась у двух сыновей Алексея Михайловича — Ивана (Ивана V) и Петра (Петра I), родившихся от разных жен.

Иван (1666–1696) был двенадцатым по счету ребенком Марии Милославской. В 16 лет его вместе с 10-летним Петром провозгласили царем. Для единородных братьев соорудили даже особый трон с двумя сидениями. В 1684 г. Иван V женился на Прасковье Салтыковой, и от этого брака за 10 лет родилось пятеро детей: F-F-F-F-F — все дочери! Наследование женской тетрады очевидно. Проявилась она и в браке Петра I. В 1703 г. он встретил 19-летнюю Марту, захваченную русскими войсками среди военной добычи при взятии шведской крепости Мариенбург (ныне г. Алуксне в Латвии). Происходившая из прибалтийских крестьян, она была служанкой у одного пастора, а затем попала в наложницы к А. Меньшикову, от которого и забрал ее Петр I. До законного брака с ним Марта (в письмах царь называл ее Катериной) родила двоих сыновей, а затем трех дочерей. Петр обвенчался с Екатериной Алексеевной (так она стала именоваться после принятия православия) в 1712 г. В этом союзе за 15 лет родилось 11 детей с пятью девочками подряд: M-M-F-F-F-F-F-M-M-F-M. Итак, появление женской тетрады в потомстве двух сыновей Алексея Михайловича (Ивана V и Петра I) явно указывает на наследование предрасположенности к этому отклонению воспроизведения.

Из 11 детей Петра выжили лишь две дочери — Анна (1708–1728) и Елизавета (1709–1761). Анна, ставшая герцогиней Гольштейн-Готторпской, умерла в 20 лет, успев родить сына — Карла Петера Ульриха. Мальчик в 11 лет потерял и отца и воспитывался у дяди.

Елизавета Петровна, захватившая трон в 1741 г., осталась бездетной. В 1722 г. Петр I издал Указ о престолонаследии, в котором отменял древний обычай передавать престол прямым потомкам по мужской линии и давал право царствующему монарху самовольно по завещанию назначать наследников. Это привело к тяжкой атмосфере борьбы за трон с явным и тайным соперничеством разных кланов и фаворитов-временщиков. Елизавета, пользуясь монаршим правом, решила возвести на трон своего племянника Карла Петера Ульриха. Его в возрасте 14 лет привезли в Россию, где после крещения он получил имя Петр Федорович. Император Петр III провел на троне всего 186 дней. В жены ему в 1745 г. была выбрана София Анхгальт-Цербстская, ставшая после убийства мужа Петра III в 1762 г. императрицей Екатериной II.

Этот брак оставался бездетным восемь лет. Причину такого долгого бесплодия, помимо неприязненных отношений между супругами, историки связывают с репродуктивным недугом Петра III. Он страдал фимозом (трудностью обнажения крайней плоти пениса), и ему в конце концов сделали обрезание. После этого в 1754 г. родился долгожданный сын, будущий император Павел I. При родах присутствовала его радостная тетушка императрица Елизавета Петровна. По случаю рождения наследника, правнука Петра I, торжества, фейерверки, балы длились около года.

Когда Павлу исполнилось восемь лет, Екатерина произвела государственный переворот, возведя себя из опекунши малолетнего сына в сан императрицы. Возникла напряженная проблема легитимности царской власти. Ведь если Петр III был сыном дочери Петра I, унаследовав хоть какую-то часть его генов, то Екатерина была чистой немкой, не будучи даже дальней родственницей законных наследников. Она имела лишь право регентства и после достижения Павлом 16 лет обязана была передать престол своему нелюбимому сыну, но единственному законному наследнику. Однако, захватив власть, Екатерина вовсе не собиралась делиться ею. «Екатерина дала обещания и насчет прав сына, и насчет “императорского совета”, однако очень скоро все было “забыто”. Укрепившись на престоле, царица гасила любой намек на временность своей власти и воцарение Павла», — суммирует историк Натан Эйдельман в своей книге(*)(*)Эйдельман Н. Грань веков. М., 1982. С.33. Он также отмечает, что царица сознательно и успешно распространяла версии о незаконнорожденности своего сына. Такое генетико-демографическое исследование служит важным доводом о непрерывности наследственной линии Петр I — Анна — Петр III — Павел I.

Павел I вступил на престол в возрасте 42 лет, лишь после смерти матери. В день своей коронации он первым делом утвердил новый закон о престолонаследии, который действовал до 1917 г. Павел ввел естественный для наследственных монархий принцип биологического первородства. Акт о порядке престолонаследия (5 апреля 1797 г.) гласил: «…Избираем наследником по праву естественному после смерти моей Павла сына нашего большого Александра, а по нем все его мужское поколение. По пресечении сего мужского поколения наследство переходит в род второго моего сына, где и следовать тому, что сказано о поколении старшего моего сына и так далее… По пресечении последнего мужского поколения сыновей моих наследство остается в сем роде, но в женском поколении последнецарствующего, в котором следовать тому же порядку, предпочитая мужское лицо женскому». Таким образом, монаршее наследование стало основываться на биологическом потомстве и строгом регламенте с предпочтением мужского пола. Этот закон обеспечивал стабильность династии Романовых.

Репродуктивная особенность императора Павла I преподнесла новый сюрприз. Он был женат дважды. Первая жена умерла при родах в 1776 г., и в тот же год Павел I женился на 18-летней Софье Луизе Вюртембургской, получившей после принятия православия имя Мария Федоровна (1759–1828). Брак оказался на редкость плодотворным: за 21 год родилось 10 детей. Замечательно, что, кроме одного ребенка, все дети дожили до зрелых лет. Первыми родились два сына Александр и Константин, затем последовательно шесть дочерей (!) и опять два сына. Знакомая нам тетрада: M-M-F-F-F-F-F-F-M-M. Очевидно, фактор, приведший к данной особенности репродукции, передался Павлу через дочь его прадеда Петра I, Анну. Это указывает на возможность передачи фактора предрасположенности к женской тетраде не только по мужской, но и по женской линии: Петр I — дочь Анна — сын Петр III — сын Павел I.

А что же в потомстве детей Павла? Среди 10 его детей было четверо сыновей. Первый, ставший императором Александром I, в несчастливом браке с Елизаветой Алексеевной (Луизой Марией Августой Баденской) имел только двух дочерей, умерших в младенчестве. Известна постоянная связь царя (практически вторая семья) с фавориткой (фрейлиной) Марией Антоновной Нарышкиной, урожденной польской княгиней. От этой связи, полагают, родились две или даже четыре дочери. Поскольку Нарышкина имела законного мужа и других детей, здесь отцовство Александра сомнительно. Второй сын Павла, Константин, остался вообще бездетным.

Зато фактор предрасположенности к женской тетраде передался и четко проявился в потомстве двух других сыновей Павла: Николая (будущего императора Николая I), родившегося девятым по счету ребенком, и его младшего брата Михаила. В браке Николая I с Александрой Федоровной (принцессой Шарлоттой Прусской) было девять детей: M-F-F-F-F-F-M-M-M. Пять девочек подряд — F-тетрада — очевидна. А в браке его брата Михаила Павловича родилось пять детей, и все — девочки!

Что же наблюдалось в потомстве детей Николая I? Лишь трое из его сыновей, старший Александр (Александр II) и двое других, имели многодетные семьи, в потомстве которых женской тетрады не было. Распределение по полу и среди шестерых детей следующего императора, Александра III, оказалось нормальным: M-M-M-F-M-F. Однако у последнего императора в династии Романовых вновь появилась женская тетрада. В его семье родилось пять детей: подряд четыре дочери, а затем сын Алексей — F-F-F-F-M. Полагая эту женскую тетраду не случайностью, а передачей в ряду поколений определенного доминантного наследственного фактора, приходится допустить, что у Александра II и Александра III этот фактор по какой-то причине не проявился. Подобная ситуация неполного доминирования того или иного наследственного фактора, влияющего на сложный признак, хорошо известна в генетике. Закономерности наследования признаков с таким неполным проявлением и разным выражением, их зависимостью от генетической среды и генов-модификаторов были изучены в конце 1920-х годов Н. В. Тимофеевым-Ресовским в классических опытах на дрозофиле. Неполное проявление и выражение следует ожидать и в наследовании таких сложных признаков, как многоступенчатый процесс воспроизведения. Здесь конечный результат зависит от характера взаимодействия многих генов и особенностей генетической конституции. Так, одна из сестер Александра III, Мария Александровна, ставшая герцогиней Великобритании, родила пятерых детей с последовательностью M-F-F-F-F. Это указывает на возможное носительство и действие фактора женской тетрады.

Из передачи в девяти поколениях династии Романовых женских тетрад видно, что эта особенность проявляется после первого рождения девочки, независимо от того, были ли перед этим мальчики. Фрагмент древа Романовых демонстрирует проявление женской тетрады у двоих cыновей царя Алексея Михайловича Романова от двух его разных браков: у Ивана V и Петрa I. То же самое и у детей Павла I — Николая I и великого князя Михаила.

Любопытно, что Пушкин встречался на прогулках с «многодевочковым» великим князем Михаилом и оставил в дневнике 18 декабря 1834 г. забавный диалог о наследовании в династии Романовых другого зависимого от пола признака — облысения: «Утром того же дня встретил я в Дворцовом саду великого Князя. “Что ты один здесь философствуешь?” — “Гуляю”. — “Пойдем вместе”. Разговорились о плешивых. “Вы не в родню, в вашем семействе мужчины молоды оплешивливают”. — “Государь Александр и Константин Павлович оттого рано оплешивели, что при отце моем носили пудру и зачесывали волоса; на морозе сало леденело, и волоса лезли”». Здесь, кажется, оказался прав Пушкин, указывая на семейный характер предрасположения к облысению у братьев Александра и Константина(*)(*)Пушкин А.С. Собр. соч.: В 10 т. М., 1976. Т.7. С.293.

Из имеющихся родословных династии Романовых можно сделать два вывода: наследование фактора (факторов) женской тетрады происходит по доминантному типу и есть прямой отцовский эффект влияния генотипа отцов на аномальный характер воспроизведения у их жен. Царь Алексей Михайлович несомненно был носителем фактора женской тетрады. Возможно, он достался ему от отца Михаила — основателя всей династии. В его браке с Евдокией Стрешневой за 12 лет (с 1627-го по 1639 г.) родилось 10 детей в последовательности: F-F-M-F-F-M-F-F-F-M. Преобладание девочек и их трехкратное повторное рождение может говорить о варианте проявления наследуемого фактора F-тетрады.

Возникают следующие вопросы:

• передается ли F-фактор по женской линии (чтобы исключить зависимость от Y-хромосомы)?
• вызывает ли данный фактор, переданный дочерям, появление в их потомстве F-тетрадной аномалии?

Павлу I фактор F-тетрады передался через дочь Петра I Анну. Значит, этот фактор может передаваться по женской линии и не локализован в Y-хромосоме, в норме всегда переходящей от отца ко всем его сыновьям. Для ответа на второй вопрос данных недостаточно. Ни у одной из шести дочерей Павла число детей в браке не превышало четырех. Его младший сын Михаил Павлович был носителем F-фактора и отцом пяти дочерей. Из них до замужества дожила лишь одна, княгиня Екатерина Михайловна, она оставила потомство в нормальной по полу последовательности M-F-M-F-M. Дочь Николая I Мария в первом браке за 12 лет (1840–1852) родила семерых детей, среди которых также не было тетрады: F-F-M-F-M-M-M.

Интересно, что описание женской тетрады, сходное с наблюдаемой в династии Романовых, мы находим и в Библии: «И пришли дочери Салпаада, сына Хеферова, сына Галаадова, сына Махирова, сына Манассиина из поколения Манассии, сына Иосифова, и вот имена дочерей его: Махла, Ноа, Хагла, Милка и Фирца; и предстали пред Моисея и пред Елеазара священника, и пред князей и пред все общество, у входа в скинии собрания, и сказали: отец наш умер в пустыне, и сыновей у него не было. За что исчезать имени отца нашего из племени его, потому что нет у него сына? Дай нам удел среди братьев отца нашего» (Числа, 27:1). Пять подряд дочерей и ни одного сына — это как раз ситуация у Ивана V и великого князя Михаила Павловича, сына Павла I.

В похожем репродуктивном аспекте предстает удивительнейшая многодетная семья сестер Гнесиных, основателей известного музыкального училища, которое переросло в Российскую академию музыки имени Гнесиных. Сестры Гнесины родились в семье ростовского раввина Фабиана Иосифовича Гнесина и пианистки Беллы Исаевны Флетзингер (она была ученицей польского композитора Станислава Манюшко). В этой семье за 17 лет родилось девять детей в последовательности M-M-F-F-F-F-F-M-M. Как видим, у Гнесиных почти в точности повторилась та же ситуация, что и в семье Павла I, только там после первых двух сыновей родилось шесть дочерей подряд. Рождение пяти дочерей подряд в семье Гнесиных вряд ли можно считать случайностью. Согласно недавно опубликованной родословной, в семье Самуила Гнесина, родного брата Фабиана, родилось семь детей, из которых первым был сын, а затем последовали шесть дочерей(*)(*)Пажитнов Е. Родословная рода Гнесиных.http://www.proza.ru/2015/12/29/1118 Это вполне ожидаемо в случае действия фактора женских тетрад.

Истолкование действия прямого отцовского влияния ведет к предположению о некоей «репродуктивной памяти» — специфическом действии определенной по полу беременности на ход и результаты последующих. В самом общем виде можно думать о двух типах влияния: неспецифических и специфических. Первые связаны с длительными отклонениями нормальной активности гормональных или иммунологических факторов у женщины после первой беременности. Например, если она наступает в относительно молодом возрасте (18–22 лет), то в течение последующих 12–13 лет уменьшается секреция гипофизарного гормона пролактина, который регулирует лактацию и овуляцию [5][5]Musey V.C., Collins D.C., Musey P.I. et al. Long-term effect of a first pregnancy on the secretion of prolactin // New England J. Med. 1987. V.316. P.229–234. Второй тип влияния, зависимый от генотипа отца, — иммунологические изменения — аналогичны происходящим в случае с резус-фактором и вариантом Kell-антигена.

Можно предположить, что если при первой беременности женщина вынашивает женский плод, ее репродуктивная система затем уничтожает либо Y-содержащие спермии, либо мужские эмбрионы на ранних этапах развития. Наконец, возможен синдром гибридного дисгенеза (совокупности генетических нарушений), хорошо изученный у дрозофилы. При определенных скрещиваниях у гибридов возникают зависимые от свойств цитоплазмы изменения, которые вызывают активацию мобильных элементов мужского генома, вспышки мутаций, аномалии развития генеративной системы и эмбриональную гибель.

О возможных семейных отклонениях в соотношении полов говорит анализ беспрецедентных по демографической полноте сведений, которые были получены в Дании в рамках Системы регистрации граждан, проводимой там с 1968 г. По данным о более чем 700 тыс. семейных пар изучили зависимость между числом детей в семьях, соотношением полов в них и последовательностью рождений по полу [6][6]Biggar R.J., Wahlfarht J., Westergaard T., Melbye M. Sex ratio, family size and birth order // Am. J. Epidemiol. 1999. V.150. №9. P.957–962. Оказалось, что соотношение числа рождений мальчиков к числу рождений девочек уменьшается по мере роста количества детей в семьях, особенно если перед рождением каждого следующего ребенка в семье уже были девочки. Так, если для всего населения Дании соотношение по полу при рождении равно 51.2% (или 105 мальчиков на 100 девочек), то в семьях из четырех девочек F-F-F-F при рождении пятого ребенка соотношение становится уже 91 мальчик на 100 девочек. Отсюда следует, что в ряде семей есть наследственное предрасположение к рождению девочек, которое выявляется при таком детальном демографическом анализе.

Интересны также генетико-демографические выводы из систематического изучения влияния пола первого ребенка на исход последующих беременностей. Результаты подобного 16-летнего анализа в популяции Дании показали, что в случаях, когда первородящие матери вынашивали мальчиков, у них при последующих беременностях достоверно увеличивались осложнения (привычное невынашивание, выкидыши). Среди матерей, которые при первой беременности вынашивали девочек, 76% родили повторно без осложнений. Тогда как у матерей, которые впервые вынашивали мальчиков, успешные вторые роды наблюдались лишь в 56% случаев, при этом повышалось и число повторных осложнений. Предполагается, что носительство мужского плода инициирует у матерей иммуннологические реакции против мужских антигенов, которые активны у мужских плодов. Этот конфликт ведет к осложнениям при последующих беременностях [7][7]Christiansen O.B., Petersen B., Nielsen H.S. Nubo-Andersen A.M. Impact of sex of first child on thr prognosis in secondary recurrent miscarriage // Human Reprod. 2004. V.19. №12. P.2946–2951.

Загадочным и трудным для истолкования действия фактора F-тетрады остается факт, что аномалия возникает обычно после первого же рождения девочки, независимо от того, какими по счету были роды. Лишь в одном случае, у Алексея Михайловича, такая девиация проявилась не сразу. Именно эта парадоксальность ведет к необходимости предположить некую «репродуктивную память». Отчасти такая ситуация последействия напоминает установленное датскими генетиками влияние пола первого ребенка на частоту привычного невынашивания в следующих родах.

В связи с этим важно интересное генетико-демографическое наблюдение, которое сделал нобелевский лауреат Б. Блумберг, открывший вирус гепатита В [8][8]Blumberg B.S. The curiosities of hepatitis B virus: prevention, sex ratio and demography // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. V.3. P.14–20. Этот ДНК-содержащий вирус, подобно вирусу СПИДа, встраивается в геном человека и передается плоду через кровь матери и плаценту. Вирус в латентной форме существует в человеческих популяциях с частотой от нескольких процентов до 20% в азиатских популяциях. Оказалось, что в потомстве носителей латентной формы вируса В, содержащих в крови антитела к поверхностному антигену вируса, мальчики рождаются в два-три раза чаще. Этот удивительный факт непрямого действия вирусного носительства на соотношение полов расширяет возможности истолкования действия и фактора женской тетрады.

Описаны внешне парадоксальные генетические ситуации, когда одни варианты данного гена усиливают выражение определенного количественного признака, а другие варианты его уменьшают (подобно неисправному регулятору переключения горячей и холодной воды). Смена направления действия регуляторных генов может происходить и под действием сопутствующих генов-модификаторов, ведь гены действуют и проявляются в генотипе в ансамбле. Предсказуема семейная предрасположенность не только к женским, но и к мужским тетрадам. Кстати, это можно заметить даже в некоторых фамильных отводках династии Романовых. Так, последний, девятый, ребенок Николая I, великий князь Михаил Николаевич, имел шестерых сыновей и лишь одну дочь, порядок их рождения M-F-M-M-M-M-M. Заметный сдвиг в соотношении полов в мужскую сторону ярко проявился и в его потомстве. Один из сыновей, Александр Михайлович (1866–1933), человек яркой судьбы, оставивший интересные воспоминания, был женат на своей племяннице Ксении, дочери Александра III (1875–1960). Это был первый и единственный брак (по любви!) между венценосными отпрысками Романовых. И вот в данном близкородственном союзе за 10 лет (1897–1907) родилось шесть детей — и все мальчики! Генетически ситуация очень похожа на выщепление в гомозиготе фактора, вызывающего данное репродуктивное отклонение. Увы, в ХХ в. многодетных семей в династиях не стало, и проследить далее действие гипотетического фактора в потомстве невозможно.

При рассмотрении особенностей репродукции, обнаруженных в династии Романовых, возникает одно генетическое соображение. Оно касается любопытного феномена, обозначенного в истории биологии расплывчатым термином «телегония». У селекционеров-собаководов есть сложившаяся веками практика исключать из чистопородного разведения самку, которая однажды принесла потомство в случайном неконтролируемом скрещивании. Далее в потомстве такой «согрешившей» самки как будто возникают заметные лишь специалистам те или иные мелкие отклонения от чистопородности. Подобное эмпирическое наблюдение селекционеров считалось предрассудком в классической генетике. Но оно может получить некоторую поддержку в рамках активно изучаемых в последние два десятилетия явлений надгенной (или эпигенетической) изменчивости. В этих случаях структура генов не меняется, но меняется в ряду клеточных поколений характер их выражения за счет особых ДНК-связывающих белков или за счет обратимых модификаций некоторых оснований ДНК и белков упаковки хромосом.

Однако в этих ситуациях вовсе не следует ожидать в потомстве строго направленных фенотипических изменений. Здесь вспоминаются уверения некоего Бурдюкова в комедийной миниатюре Гоголя «Тяжба»: «Вот у нашего заседателя вся нижняя часть лица баранья, как будто отрезана и шерстью поросла. А ведь от незначительного обстоятельства: когда покойница рожала, подойди к окну баран, и нелегкая подстрекни его заблеять». Недалеко ушли от Бурдюкова и авторы российских страшилок: если, мол, белая девушка провела ночь с темнокожим, то далее в ее браке с белым партнером могут родиться дети негроидного фенотипа. Уверения о направленных средовых воздействиях в период репродукции, которые вызывают сходные же изменения в потомстве, остаются пока на уровне фантазий феерических гоголевских персонажей.

Рёль Дж., Уоррен М. Пурпурная тайна // Природа. 2000. №9. С.72–81.

Banks C., Kramer K. A new explanation for the reproductive woes and midline declibe of Henry VIII // The Historical J. 2011. V.53. №4. P.827–848.

Orsack S.H. Stubblefield J.W., Akmaev V.R. et al. The human sex ratio from conception to birth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V.112. №16. P.2102–2111.

Голубовский М.Д. Необычная девиация репродукции в династии Романовых: повторные рождения девочек и прямое влияние генотипа отца // Вавиловский журн. генетики и селекции. 2011. №1. С.56–65.

Musey V.C., Collins D.C., Musey P.I. et al. Long-term effect of a first pregnancy on the secretion of prolactin // New England J. Med. 1987. V.316. P.229–234.

Biggar R.J., Wahlfarht J., Westergaard T., Melbye M. Sex ratio, family size and birth order // Am. J. Epidemiol. 1999. V.150. №9. P.957–962.

Christiansen O.B., Petersen B., Nielsen H.S. Nubo-Andersen A.M. Impact of sex of first child on thr prognosis in secondary recurrent miscarriage // Human Reprod. 2004. V.19. №12. P.2946–2951.

Blumberg B.S. The curiosities of hepatitis B virus: prevention, sex ratio and demography // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. V.3. P.14–20.